明朝从来就没有实际控制过新疆地区。并且清朝建立后的一百多年，都没有将新疆纳入领土范围。
明朝灭亡时，新疆大部分地区由叶尔羌汗国控制。叶尔羌汗国是1514年建立，是由察合台汗国演变而来。后新疆北部的准噶尔汗国势力逐渐壮大，1680年噶尔丹率兵灭亡叶尔羌汗国，因此新疆地区全部被被准噶尔汗国控制。
后噶尔丹在沙俄的怂恿下，入侵内蒙，与清军发生军事冲突。1690年，康熙皇帝发兵10万亲征噶尔丹，噶尔丹兵败溃逃。1695年，噶尔丹卷土重来，康熙皇帝再次亲征，歼灭准噶尔军，噶尔丹狼狈逃跑。1697年，康熙再次亲征，噶尔丹服毒自杀。然后他侄子继位，准噶尔汗国再次发展壮大，1716年，入侵西藏，灭亡统治西藏的硕特汗国，当时是清朝的藩属。清军两次由青海出兵，才赶走准噶尔军。清朝从此开始实际控制西藏地区，后虽然出现叛乱，都被清朝荡平。
此后准噶尔汗国发展到鼎盛时期，多次击败清军，因此清军一直都没有占领新疆地区。直到1755年，准噶尔汗国内部混乱，清军趁此机会出兵，两年后，终于把准噶尔汗国彻底灭亡。乾隆皇帝将这片土地起名叫“新疆”。1759年，兆惠将军率兵征服天山南路的喀什地区，平定大小和卓叛乱，到此整个新疆地区正式纳入中国版图。此时距离清朝入关已经过了115年。
随后清朝在新疆地区稳定统治了一百余年。鸦片战争时期，清军忙于东南，无暇顾及西部，1865年，阿古柏在沙俄和英国的支持下，入侵新疆。新疆开始处于战乱之中。1871年沙俄入侵并占领伊犁。1876年左宗棠率军进入新疆，数场大战后，收复新疆大部分地区，但是并没有收复伊犁地区。伊犁是1882年通过伊犁条约收回来的。1884年，清朝在此设立新疆省。
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